FITOESTRÓGENOS Y SU RELEVANCIA CLÍNICA EN LA MUJER POSMENOPÁUSICA


Los fitoestrógenos son compuestos no esteroídicos que derivan de diferentes especies vegetales. Se encuentran en plantas de la familia de las leguminosas, especialmente en las semillas de soja, pero también las contienen plantas de las familias de las solanáceas, gramíneas y rosáceas¹. A pesar de que existen cuatro clases principales, nuestro interés se centrará en las isoflavonas, ya que en el momento actual son las que ofrecen mayores perspectivas terapéuticas.

En el caso de la menopausia, el cese de la función ovárica va a conllevar toda una serie de consecuencias en salud para la mujer, apareciendo una compleja sintomatología que implica desde trastornos neurovegetativos hasta problemas osteoarticulares, circunstancia esta última que se complica si tenemos en cuenta la pérdida de masa ósea que tiene lugar como resultado de la deprivación ovárica y consiguiente déficit estrogénico². Si además tenemos en cuenta el efecto protector de los estrógenos sobre la enfermedad coronaria, tenemos en la menopausia un factor de riesgo más para desarrollar trastornos cardiovasculares. Por todo lo expuesto, en la actualidad la terapia estrogénica también denominada terapia hormonal sustitutiva (THS) constituye uno de los pilares fundamentales en el tratamiento de la menopausia. Si bien y derivado de los beneficios hasta ahora reportados de esta terapia en pacientes posmenopáusicas, su utilización como alternativa natural a la terapia hormonal sustitutiva está cobrando una cada vez mayor relevancia clínica³. Ello en parte mediado por una mejor adhesión al tratamiento por parte del paciente dado su carácter de terapia "natural".   


 ASPECTOS HISTÓRICOS DE LOS FITOESTRÓGENOS 


La historia natural de los fitoestrógenos como remedios terapéuticos es antigua. En 1931 Walz descubre una acción estrogénica en aquellos vegetales que contienen un elevado contenido en soja, dilucidando con ello la existencia de dos sustancias la genisteína y daidzeína, ambas pertenecientes al grupo de las isoflavonas.

Pero no será hasta 1946 cuando, asociado a sus efectos similares a los de los estrógenos, comiencen a valorarse los efectos de estas sustancias denominadas fitoestrógenos. Ahora bien, el interés científico por el análisis y estudio de los fitoestrógenos y sus efectos tendrá su origen en 1982 con Axelson y en 1984 con Setchell, considerándoseles a ambos responsables de la identificación de las isoflavonas en orina de humanos. A partir de ese gran descubrimiento en la década de los años 80 y hasta la actualidad serán numerosos los estudios epidemiológicos orientados a profundizar más sobre las potencialidades clínicas y terapéuticas de estas sustancias, centrándose en un gran número de casos en procesos relacionados con la mujer, concretamente con el climaterio.   


CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS Y MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS FITOESTRÓGENOS 


Los fitoestrógenos, y en especial las isoflavonas, muestran una considerable semejanza en cuanto a su estructura química con los estrógenos. Se trata de moléculas que constan de varios grupos hidroxilos unidos a su vez a un grupo aromático^7,8,9. En la actualidad se conocen hasta 230 tipos de isoflavonas diferentes entre sí, si bien no todas ellas van a cobrar igual relevancia en la clínica. Así, tres de los tipos más importantes son la daidzeína, también conocida como 7-dihidroxisoflavona, la genisteína, también denominada 5,7-trihidroxiflavona, y la gliciteína^8,9.

En relación a su origen, los fitoestrógenos pueden tener directamente un origen vegetal o bien ser resultado del metabolismo de ciertos precursores presentes ya en las plantas. No debemos olvidar que en las plantas los fitoestrógenos intervienen regulando su crecimiento a la vez que las protege de los efectos dañinos de la radiación ultravioleta¹⁰.

Por su estructura, las isoflavonas se asemejan a los estrógenos, de ahí su relativa adhesión a los receptores estrogénicos tipo alfa y beta (α, β), aunque en mayor grado a los segundos¹¹. Esta preferencia para ligarse con los receptores tipo β llevará aparejada una mayor actividad de trascripción¹². Esta circunstancia condiciona el mayor efecto de las isoflavonas en aquellos tejidos en que los receptores beta están presentes en cantidades relevantes, tales como el hueso, el sistema nervioso central y el endotelio vascular. No obstante, el mecanismo de acción de estas biomoléculas tras su adhesión a los receptores alfa y beta resulta controvertido, en tanto que se ha comprobado la posibilidad de que desarrollen no sólo efectos agonistas sino también de tipo antagónico¹².

Del mismo modo, los fitoestrógenos, y de modo especial las isoflavonas, pueden ejercer sus efectos mediante procesos distintos a los ya mencionados, como por ejemplo a través de la inhibición o interferencia a nivel de numerosos procesos enzimáticos y de las propias enzimas, las cuales se encuentran implicadas en procesos de proliferación y diferenciación celular, agregación plaquetaria, actividad osteoclástica y metabolismo lipídico, entre otros. Algunas de las enzimas con esta capacidad son la 5-reductasa y 17-hidroxidehidrogenasa entre otras¹³. 

BENEFICIOS CLÍNICOS DE LOS FITOESTRÓGENOS SOBRE LA OSTEOPOROSIS EN MUJERES POSMENOPÁUSICAS  


Entre los efectos orgánicos derivados de la menopausia uno de los más importantes por sus posibles consecuencias es la afectación ósea mediante osteoporosis. Con el cese de la función ovárica se reduce el efecto protector de los estrógenos sobre los huesos. Esta circunstancia se traduce en un desequilibrio entre el proceso de formación ósea y de reabsorción, fomentándose el efecto de éste último. El resultado de ello es la aparición y desarrollo en un gran número de pacientes con osteopenia y osteoporosis.

Diferentes estudios han mostrado los beneficios a este nivel de la terapia dirigida con un tipo de fitoestrógenos, las isoflavonas, ya que éstas incrementan los procesos de proliferación y diferenciación osteoblástica¹⁴. Ello parece poder explicarse por el efecto que las isoflavonas poseen sobre determinados receptores, como los beta, presentes en los osteoblastos¹⁵. Estudios con ratas tratadas con ovariectomía y sometidas a una dieta rica en soja han evidenciado una disminución de la pérdida de masa ósea, efecto que por otra parte ha resultado ser dosis dependiente en su mayoría de casos^16,17.

De acuerdo con datos obtenidos a partir de ensayos clínicos en humanos donde se administraban cantidades predeterminadas de fitoestrógenos, y relacionándolos con diversos parámetros óseos, se han obtenido conclusiones alentadoras. De este modo en lo que respecta a parámetros bioquímicos de recambio óseo la práctica totalidad de los estudios hasta ahora realizados muestran una considerable reducción de las tasas de resorción ósea¹⁸, unido a una estimulación del proceso de formación ósea mediado por una elevación de los niveles de osteocalcina¹⁹. Centrándonos en el caso concreto de la genisteína, isoflavona presente en la soja y sus derivados, se ha visto cómo su consumo regular a través de la dieta mejora los parámetros de neoformación ósea a la par que reduce los indicadores de resorción ósea. Su mecanismo de acción no es del todo conocido, aunque estudios experimentales a partir de animales han revelado un efecto modulador del sistema de la osteoprotegerina y su sistema de ligandos. Por su parte, la osteoprotegerina se adhiere a sus ligandos regulando e inhibiendo con ello la diferenciación de osteoclastos y actividad de los mismos. La capacidad de la genisteína para estimular junto a los estrógenos la expresión de osteoprotegerina constituye el principio fundamental por el cual la genisteína altera el balance entre la osteoprotegerina y sus ligandos, mejorando con ello el recambio óseo.

Otros estudios¹⁹ han analizado la eficacia de una dieta rica en soja para la prevención de la osteoporosis posmenopáusica, comparándola con la terapia hormonal sustitutiva. Un estudio incluía 187 mujeres posmenopáusicas, aunque sin síntomas osteoporóticos. Se establecieron tres grupos para su comparación: uno con tratamiento hormonal, otro con dieta y un tercer grupo con placebo. Los resultados mostraron que la dieta no era efectiva como el tratamiento hormonal para disminuir el recambio óseo, sin embargo se pudo observar cómo ésta contribuía positivamente al estimulo de la actividad osteoblástica.

En lo que respecta a sus efectos sobre la densidad mineral ósea (DMO), diferentes estudios muestran una asociación estrecha entre consumo de isoflavonas a partir de vegetales y el incremento moderado de la densidad mineral ósea^20,21. Chen y cols. en sus trabajos de 2003 y 2004 demostraron que los efectos de las isoflavonas presentes en la soja sobre la densidad mineral ósea son mayores en aquellas mujeres con poca o ninguna expresión estrogénica, en mujeres con menopausia tardía, bajo nivel de calcio en el organismo y aquellas con una masa ósea menor; es decir, en todas aquellas mujeres con un estatus menopáusico deteriorado. Otro estudio muestra que la suplementación diaria con 80 mg de isoflavonas mejora el contenido mineral óseo en determinadas localizaciones óseas como la cadera. Dicha mejora es atribuida al incremento de IGF-1, presuntamente causado por las isoflavonas y que favorece la actividad osteoblástica. A pesar de que la remodelación ósea es un proceso lento y sus efectos son a largo plazo, el estudio mostró efectos beneficiosos leves, pero significativos sobre el contenido mineral óseo²³.

No obstante, parece prudente pensar en la necesidad de desarrollar más ensayos clínicos para poder verificar de forma más sólida la importancia y efectos de la terapia con fitoestrógenos sobre los procesos de pérdida ósea característicos de la mujer posmenopáusica. Si bien una dieta equilibrada como mecanismo de prevención debe constituir el primer escalón terapéutico en las pacientes con riesgo de osteoporosis, incluso la suplementación de esta dieta con soja puede presentar beneficios adicionales, sobre todo en grupos de alto riesgo²⁴.  


OTROS EFECTOS BENEFICIOSOS DE LOS FITOESTRÓGENOS EN LA MUJER POSMENOPÁUSICA  


Otro de los síntomas que pueden verse aliviados mediante la terapia con fitoestrógenos (isoflavonas) en mujeres posmenopáusicas es la sintomatología vasomotora, con una tasa de incidencia próxima al 80%²⁵, si bien es cierto que el grado de percepción de su sintomatología va a variar dependiendo del ámbito poblacional y por ende del tipo de alimentación existente en esos territorios. Así, cabe destacar cómo la incidencia de esta sintomatología resulta mayor entre el colectivo de mujeres menopáusicas de nuestro país en comparación con mujeres de países asiáticos, en donde la ingesta de fitoestrógenos, concretamente de isoflavonas, a través de la dieta es mucho mayor. Los estudios aleatorizados disponibles muestran cómo dosis de isoflavonas de entre 34 a 100 mg/día consiguen mejorías en dicha sintomatología, mejorías que se traducen en una reducción considerable de los sofocos, tan presentes en la mujer menopáusica^26,27.

Otro síntoma a menudo mostrado por estas pacientes es la atrofia genital acompañada de una permanente sequedad vaginal, con la consiguiente distorsión que ello implica para conciliar la vida sexual con su pareja. Esta circunstancia comprende uno de los problemas más frecuentes y preocupantes en la mujer menopáusica. Pues bien, numerosos estudios has mostrado una mejoría de la sequedad vaginal a través de la terapia con isoflavonas²⁷.

Por otra parte, los fitoestrógenos como agonistas estrogénicos van a carecer de efectos nocivos sobre el epitelio endometrial. Esto es, diferentes estudios²⁸ han verificado la ausencia total de efectos proliferativos a nivel del endometrio con la consiguiente inexistencia de sangrados en las pacientes tratadas con fitoestrógenos²⁹.

A nivel metabólico, las isoflavonas han demostrado una capacidad para inducir cambios a nivel de diferentes biomoléculas endógenas como la creatina y la creatinina, con el consiguiente efecto positivo a nivel de la función renal. Las isoflavonas, además, han demostrado un potencial efecto sobre procesos de diferenciación celular, evidenciando una capacidad para inducir la apoptosis en el caso de células cancerosas^30,31. Además, presentan propiedades antioxidantes y efectos inhibitorios de la agregación plaquetaria, al impedir la adhesión de moléculas como el tromboxano A2 a su receptor en las plaquetas, así como mejoras en el perfil lipídico³².   


CONCLUSIONES  


Basándose en las evidencias actuales, podemos concluir que los fitoestrógenos, y en especial las isoflavonas, constituyen una alternativa a la terapia hormonal sustitutiva en la mujer con menopausia, dados los numerosos beneficios derivados de su terapia en lo que concierne a los síntomas característicos de este período.

La existencia de datos significativos, como los reportados por Chiechi y cols. (2002) en favor de la terapia con isoflavonas como agentes de estimulo osteoblástico en la masa ósea de estas pacientes, determinan su consideración como una herramienta terapéutica más para el abordaje de la complicación más temida de la menopausia, la afectación ósea. Del mismo modo, la consecución de mejoras en el incremento de la densidad mineral ósea, en grado similar a la proporcionada por otras alternativas terapéuticas, determina el interés por seguir analizando y profundizando en sus efectos y mecanismos de actuación a éste nivel. Finalmente, la práctica inexistencia de efectos secundarios, tales como sangrados o trombos tan característicos de otras terapias, determina que el tratamiento con fitoestrógenos (isoflavonas) sea una herramienta no sólo beneficiosa para este tipo de pacientes, sino también segura, y quizás la mejor alternativa a la terapia convencional sintomática en la mujer posmenopáusica.

No obstante, resulta necesario seguir aunando criterios y conocimiento en torno a la biología molecular de estas sustancias y sus posibles efectos secundarios en las pacientes, pues no debemos olvidar que la mejor terapia no es aquella que mejor efecto muestra sobre la patología en sí, sino aquella que, además de lo anterior, menores efectos adversos proporciona al paciente.  


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